Die nachweisbare Geschichte reicht bis in die Mitte des 16. Jahrhunderts zurück. Bereits in dieser Zeit erhielt der Orden zahlreiche Zeichen päpstlicher Anerkennung und Unterstützung. 

Mit päpstlicher und kaiserlicher Zustimmung wurde das Großmeisteramt dann 1697/1698 vom letzten Vertreter der Angeli Comneni, Giovanni Andrea II., auf Francesco Farnese  (1678–1727) übertragen. Von dort gelangte es an das Haus Bourbon. Papst Innozenz XII. genehmigte die Übertragung am 24. Oktober 1699 mit dem Breve Sincerae fidei und Papst Clemens XI. bestätigte sie am 20. April 1701 mit dem Breve Alias feliciter.

Die päpstlichen Dokumente zeigen eine bemerkenswerte Zurückhaltung: Nicht eine unbestrittene Antike wurde anerkannt, sondern bestehende Streitfragen wurden bereinigt und der Institution unter der Autorität Herzog Francesco Farneses eine klare rechtliche Grundlage verliehen. 1705 reformierte Farnese die Statuten; 1706 folgte die Genehmigung durch den Heiligen Stuhl. Mit der Bulle Militantis Ecclesiae vom 27. Mai 1718 bestätigte Papst Clemens XI. den Orden feierlich als religiös-militärischen Orden, verlieh ihm zahlreiche Privilegien und stellte ihn den anerkannten ritterlichen Orden der Kirche gleich. Zugleich wurde erklärt, der Orden sei unter apostolischer Genehmigung neu errichtet worden – faktisch eine moderne Neubegründung unter Wahrung der Tradition.

Nach dem Aussterben der Farnese 1731 ging das Großmeisteramt auf Karl von Bourbon über, Sohn von Elisabeth Farnese und König Philipp V. von Spanien. Papst Clemens XII. bestätigte die Nachfolge 1738, Papst Benedikt XIV. bekräftigte sie 1741. Karl, seit 1734 König von Neapel, verlegte den Sitz des Ordens dorthin. Als er 1759 König von Spanien wurde, übergab er das Großmeisteramt seinem Sohn Ferdinand, König von Neapel und Sizilien. Diese Nachfolge bestätigten Papst Clemens XIII. (1763) und Papst Pius VI. (1776). Auf Ferdinand folgten Franz I. und Ferdinand II.; der selige Pius IX. bestätigte 1851 mit dem Breve Maxime et praeclarissima die bestehenden Rechte und Privilegien. Letzter Großmeister als regierender Souverän beider Sizilien war der Franz II., dem Pius IX. 1860 und 1863 weitere Privilegien verlieh.

Mit der Einigung Italiens verlor das Haus Bourbon-beider Sizilien den Thron, behielt jedoch das Großmeisteramt des Constantinischen Ordens sowie der anderen dynastischen Orden. Die Ernennung eines Kardinalprotektors durch den Heiligen Stuhl sicherte die kirchliche Einbindung; die strenge Unterscheidung zwischen territorialer Souveränität und dynastischen Rechten ermöglichte die institutionelle Kontinuität.

Im 20. Jahrhundert gewährten die Päpste weitere Privilegien. Der Heilige Pius X. bestätigte 1911 und 1913 besondere Rechte für geistliche Ritter und unterstützte den Bau der Magistralbasilika Santa Croce al Flaminio in Rom, vollendet 1913 zum 1600-jährigen Jubiläum des Edikts von Mailand. Papst Benedikt XV. übertrug dem Orden 1916 erneut die Kirche Sant’Antonio Abate al Reclusorio in Neapel. Während der beiden Weltkriege engagierten sich Ritter und Damen des Ordens gemeinsam mit dem Roten Kreuz und anderen Institutionen in der Hilfe für zivile und militärische Opfer.

Heute definieren die geltenden Statuten die Zielsetzung des Ordens wie folgt: "Der Heilige Militärische Constantinische Orden des Heiligen Georg ist ein ritterlicher religiöser Orden, der sich in seinem äußerst fernen Ursprung die Verherrlichung des Kreuzes, die Verbreitung des Glaubens und die Verteidigung der Heiligen Römischen Kirche zum Ziel gesetzt hat, mit der er aufgrund besonderer Verdienste, die er im Osten im Kampf gegen die Ungläubigen erworben hat, und aufgrund zahlreicher Dankes- und Wohlwollensbekundungen der Päpste eng verbunden ist. ... Der Orden, der seine jahrhundertealten Institutionen fortgeführt und sie den Anforderungen der Zeit angepasst hat – die durch ihre Entwicklung das Gefüge der heutigen Gesellschaft verändert haben –, beabsichtigt ferner, seinen größten Beitrag zu sozialen Tätigkeiten und Werken karitativer und wohltätiger Natur zu leisten, insbesondere in der Krankenpflege und in der Mildtätigkeit". (Statuten, Kapitel I).